抗炎症作用を有する脂質メディエーターの標的タンパク質の同定と作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07357
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分48040:医化学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥野 利明 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤講師 (60361466)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: SLCO2A1 / CEAS / プロスタグランジン / 慢性腸疾患 / 輸送体 / 小腸潰瘍 / ５ーリポキシゲナーゼ / プロポフォール / 麻酔薬 / ロイコトリエンB4 / 抗炎症 / ロイコトリエン / LPS / 脂質

研究開始時の研究の概要

リポキシン、レゾルビンやプロテクチンなどの抗炎症性脂質メディエーター(SPM)は、特異的なGタンパク質共役型受容体(GPCR)を介して抗炎症性作用を発揮すると考えられているが、その受容体や作用機序の詳細は未だ不明な点が多い。本研究ではSPMの受容体を明らかにし、シグナル活性化機構の解明や受容体欠損マウスを用いた解析によって、抗炎症作用を発揮する分子機序を明らかにする。

研究成果の概要

SLCO2A1遺伝子に関連する慢性腸疾患（CEAS）は、プロスタグランジン（PG）トランスポーターをコードするSLCO2A1の機能喪失型変異により発症する。順天堂医院に来院した家族に慢性非特異性潰瘍を発症していることを見出し、遺伝子解析によって新規のSLCO2A1変異を同定した。潰瘍を発症している患者で尿中のPG代謝物量の上昇を認めた。さらに新規のSLCO2A1変異がPGE2輸送体機能の低下を引き起こし、CEASを誘発することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、これまで知られていなかった新規のSLCO2A1の遺伝子変異を同定した。さらに、変異型輸送体に輸送機能がないことを実験的に証明した。本研究で確立した変異型SLCO2A1の機能解析法、及び質量分析計を用いた尿中代謝物の測定は、患者さんの負担の少ない方法で病態の解明や治療法の開発につながることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Department of Pharmacology/Vanderbilt University Medical School(米国)
• [国際共同研究] ハーバード大学/医学部/麻酔科(米国)
• [国際共同研究] Friedrich-Schiller-University Jena/Pharmaceutical/Medicinal Chemistry/Institute of Pharmacy(ドイツ)
• [国際共同研究] Boston Children's Hospital/Anesthesiology/Cardiac Anesthesia Division(米国)
• [雑誌論文] A novel mutation in the SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter, induces chronic enteropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K., Okuno T., Ohgaki R., Nishikubo K., Kitamura Y., Sakurai Y., Quan L., Shoji H., Kanai Y., Shimizu T., Yokomizo T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 16(2)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biosynthetic Crossover of 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase-2 Yields 5-Hydroxy-PGE2 and 5-Hydroxy-PGD2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima F., Suzuki T., Gordon O.N., Golding D., Okuno T., Gimenez-Bastida J.A., Yokomizo T., Schneider C.
  • 雑誌名: JACS Au 巻: 1(9) 号: 9 ページ: 1380-1388
  • DOI: 10.1021/jacsau.1c00177
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eicosanoid profiling in patients with complete form of pachydermoperiostosis carrying SLCO2A1 mutations. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oiwa T., Ishibashi M., Okuno T., Ohba M., Endo Y., Uozumi R., Ghazawi F.M., Yoshida K., Niizeki H., Yokomizo T., Nomura T., Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 48(9) 号: 9 ページ: 1442-1446
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-Phosphate (S1P) in the Peritoneal Fluid Skews M2 Macrophage and Contributes to the Development of Endometriosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono Y., Kawakita T., Yoshino O., Sato E., Kano K., Ohba M., Okuno T., Ito M., Koga K., Honda M., Furue A., Hiraoka T., Wada S., Iwasa T., Yokomizo T., Aoki J., Maeda N., Unno N., Osuga Y., Hirata S.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9(11) 号: 11 ページ: 1519-1519
  • DOI: 10.3390/biomedicines9111519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cutaneous Liver X Receptor Activation Prevents the Formation of Imiquimod-Induced Psoriatic Dermatitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M., Egawa G., Dainichi T., Okuno T., Ishida Y., Chow Z., Asahina R., Miyake T., Nomura T., Kitoh A., Yokomizo T., Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 142(4) 号: 4 ページ: 1233-1237.e1
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.08.432
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary intake of n-3 polyunsaturated fatty acids alters the lipid mediator profile of the kidney but does not attenuate renal insufficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shioda R., Jo-Watanabe A., Lee-Okada H.C., Yasukawa K., Okuno T., Suzuki Y., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 582 ページ: 49-56
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolism and biological functions of 12(S)-hydroxyheptadeca-5Z,8E,10E-trienoic acid (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Prostaglandins & Other Lipid Mediators 巻: 152 ページ: 106502-106502
  • DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2020.106502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga, Fumiyuki Sasaki, Kazuko Saeki, Soken Tsuchiya, Toshiaki Okuno, Mai Ohba, Takako Ichiki, Satoshi Iwamoto, Hirotsugu Uzawa, Keiko Kitajima, Chikara Meno, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Yoshinori Fukui, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Yukihiko Sugimoto, and Mitsuyoshi Nakao, Takehiko Yokomizo.
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: 8 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel mutation in the SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter, induces chronic enteropathy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K., Okuno T., Ohgaki R., Nishikubo K., Kitamura Y., Sakurai Y., Quan L., Shoji H., Kanai Y., Shimizu T., Yokomizo T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15(11) 号: 11 ページ: e0241869-e0241869
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241869
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] n-3 Fatty Acid and Its Metabolite 18-HEPE Ameliorate Retinal Neuronal Cell Dysfunction by Enhancing M?ller BDNF in Diabetic Retinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzumura Ayana、Kaneko Hiroki、Funahashi Yasuhito、Takayama Kei、Nagaya Masatoshi、Ito Seina、Okuno Toshiaki、Hirakata Toshiaki、Nonobe Norie、Kataoka Keiko、Shimizu Hideyuki、Namba Rina、Yamada Kazuhisa、Ye Fuxiang、Ozawa Yoko、Yokomizo Takehiko、Terasaki Hiroko
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 号: 4 ページ: 724-735
  • DOI: 10.2337/db19-0550
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii Y, Nakaya M, Ohara H, Nishihara H, Watari K, Nagasaka A, Nakaya T, Sugiura Y, Okuno T, Koga T, Tanaka A, Yokomizo T, Kurose H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 8749-8763
  • DOI: 10.1096/fj.202000041r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of propofol hydroxyl group in 5-lipoxygenase recognition (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Koichi、Bu Weiming、Eckenhoff Roderic G.、Yokomizo Takehiko、Okuno Toshiaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: In press 号: 4 ページ: 909-914
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukotriene A4 hydrolase deficiency protects mice from diet-induced obesity by increasing energy expenditure through neuroendocrine axis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uzawa H, Kohno D, Koga T, Sasaki T, Fukunaka A, Okuno T, Jo-Watanabe A, Kazuno S, Miyatsuka T, Kitamura T, Fujitani Y, Watada H, Saeki K*, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34(10) 号: 10 ページ: 13949-13958
  • DOI: 10.1096/fj.202001148r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosanoids in Skin Wound Healing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa K., Okuno T., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 21(22) 号: 22 ページ: 8435-8435
  • DOI: 10.3390/ijms21228435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP-mediated cell competition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara E, Nagaoka Y, Okuno T, Kofuji S, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Kamimura K, Terai S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Fujita Y, Suzuki A, Nishina H.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 25(3) 号: 3 ページ: 197-214
  • DOI: 10.1111/gtc.12750
  • NAID: 120006873037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of Leukotrienes as Potential Therapeutic Targets in Allergic Disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jo-Watanabe A., Okuno T., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 14 ページ: 3580-3580
  • DOI: 10.3390/ijms20143580
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biosynthesis, biological functions and receptors of leukotriene B4 and 12(S)-hydroxyheptadecatrienoic acid. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T and Yokomizo T.
  • 雑誌名: Cutting-Edge Organic Synthesis and Chemical Biology of Bioactive Molecules 巻: 1 ページ: 233-246
  • DOI: 10.1007/978-981-13-6244-6_10
  • ISBN: 9789811362439, 9789811362446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Volatile anesthetics isoflurane and sevoflurane directly target and attenuate Toll-like receptor 4 system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Koutsogiannaki S., Hou L., Bu W., Ohto U., Eckenhoff R. G., Yokomizo T., Yuki K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 号: 12 ページ: 14528-14541
  • DOI: 10.1096/fj.201901570r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Alternative Pathway to Leukotriene B4 Enantiomers Involving a 1,8-Diol-Forming Reaction of an Algal Oxylipin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jagusch H., Werner M., Okuno T., Yokomizo T., Werz O., Pohnert G.
  • 雑誌名: Org Lett 巻: 21 号: 12 ページ: 4667-4670
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01554
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive‐ and innate‐type responses against inhaled protease allergen and IL ‐33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Natsuko、Takai Toshiro、Kamijo Seiji、Suchiva Punyada、Ohba Mai、Takeshige Tomohito、Suzuki Mayu、Hara Mutsuko、Matsuno Kei、Harada Sonoko、Harada Norihiro、Nakae Susumu、Sudo Katsuko、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Ikeda Shigaku
  • 雑誌名: Allergy 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2237-2240
  • DOI: 10.1111/all.13831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The volatile anesthetic sevoflurane reduces neutrophil apoptosis via Fas death domain-Fas-associated death domain interaction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki S., Hou L., Babazada H., Okuno T., Blazon-Brown N., Soriano S. G., Yokomizo T., Yuki K.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 号: 11 ページ: 12668-12679
  • DOI: 10.1096/fj.201901360r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary supplementation of omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid does not ameliorate pruritus in murine models of atopic dermatitis and psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee H. C., Tominaga M., Yasukawa K., Ohba M., Takahashi N., Honda K., Okuno T., Takamori K., Yokomizo T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 95 号: 3 ページ: 130-133
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.07.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Leukotriene B4-BLT1 axis controls neutrophil accumulation via Fcγ receptor-dependent leukotriene B4 production in experimental glomerulonephritis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shioda R., Jo-Watanabe A., Okuno T., Nakayama M., Yokomizo T., Suzuki. Y.
  • 学会等名: American Society of Nephrology(ASN) Kidney Week 2021
  • 国際学会
• [学会発表] ロイコトリエンB4-BLT1軸はFcγ受容体依存的に腎炎急性期の好中球浸潤を制御する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩田遼太郎, 城愛理, 奥野利明, 鈴木祐介, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第63回日本脂質生化学会, WEB開催
• [学会発表] LTB4-BLT1軸による糸球体腎炎の病態制御機構の解明と治療への応用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩田遼太郎, 城愛理, 奥野利明, 鈴木祐介, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第94回日本生化学会, WEB開催
• [学会発表] LTB4-BLT1軸による糸球体腎炎の病態制御機構の解明と治療への応用. (2021)
  • 著者名/発表者名: 塩田遼太郎, 城愛理, 奥野利明, 中山麻衣子, 横溝岳彦, 鈴木祐介.
  • 学会等名: Japan Kidney Council 2021, WEB開催
• [学会発表] ロイコトリエンB4受容体BLT1、BLT2のリガンド認識機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] ヒト陣痛における羊水中PGE2蓄積は細胞質型PGE合成酵素依存的である. (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明, 高橋七瀬, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] 代謝におけるロイコトリエンA4水解酵素の役割の解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣, 古賀友紹, 佐伯和子, 奥野利明, 綿田裕孝, 横溝岳彦.
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] Mechanism of prostaglandin E2 accumulation in amniotic fluid during human labor (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Takahashi N, and Yokomizo T.
  • 学会等名: 67th American Society for Mass Spectrometry
  • 国際学会
• [学会発表] COX-2, cPGES, and SLCO2A1-dependent ammonic PGE2 accumulation during human labor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Takahashi N., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidic Acid Mediates Acute Inflammatory Pain in Mice Models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y., Ito N., Saigusa D., Okuno T., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] The role of leukotriene A4 hydrolase in metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzawa H., Saeki K., Koga T., Okuno T., Miyatsuka T., Watada H., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] β2 integrins affect eicosanoid production and breast cancer growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki S., Wang W., Bautista J., Okuno T., Yokomizo T., Yuki K.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Spatiotemporal regulation of novel DC subsets by LTB4-BLT1 signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga T., Sasaki F., Saeki K., Okuno T., Nakao M., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Deficiency of BLT1, the high-affinity receptor for LTB4, alleviates allergic conjunctivitis in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakata T., Lee C. H., Yasukawa K., Adachi K., Saeki K., Okuno T., Murakami A., Matsuda A., Yokomizo T.
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a novel mutation in SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno T., Jimbo K., Ohgaki R., Kanai Y., Shimizu T., Yokomizo T.
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of dietary supplementation of an omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid on pruritus in murine atopic dermatitis and psoriasis models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa K., Lee C. H., Tominaga M., Ohba M., Takahashi N., Honda K., Okuno T., Takamori K., Yokomizo T.
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidic acid mediates formalin-induced inflammatory pain in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Y., Ito N., Saigusa D., Okuno T., Yokomizo T.
  • 学会等名: 49th Annual meeting of the society for Neuroscience
  • 国際学会
• [備考] Publication List
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/publication.html
• [備考] 発表論文
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/publication.html