ミトコンドリア品質管理の破綻によるドーパミン神経の脆弱性と特異性の解明

• 研究課題/領域番号: 19K07850
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00445537)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: パーキンソン病 / ミトコンドリア / ドーパミン細胞 / 神経変性 / Parkin / CHCHD2 / モデルマウス / 神経細胞死 / WDR45 / モデル動物 / ドーパミン / マウス

研究開始時の研究の概要

本研究では、パーキンソン病発症機序におけるミトコンドリア障害説の解を求めるため、ミトコンドリア可視化の技術を応用した動物モデル作成、および神経細胞での変異ミトコンドリアの動態解析を行うことを目的とする。これによる、パーキンソン病モデルマウスの確立は変異ミトコンドリアを生み出す根本原因(内的要因)の探索をも可能とし、老化や孤発性パーキンソン病の実態に迫ることが期待される。

研究成果の概要

遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子であるParkinとCHCHD2に着眼し、遺伝子欠損マウスを作製・解析した結果、欠損マウスでは100週齢以上の高齢で運動症状とドーパミン神経の脱落が観察された。老化マウスの中脳黒質ドーパミン細胞には断片化した損傷ミトコンドリアが蓄積し、ドーパミン細胞の脆弱性の高まりが神経細胞死に関与するものと推測された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

モデルマウスの解析から不良なミトコンドリアの蓄積がパーキンソン病の原因であることが有力となり、古くから指摘されてきたミトコンドリア障害説を裏付ける結果となった。このモデルマウスの利用はミトコンドリアをターゲットとした治療法の開発に有益である。

研究成果

• [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Noda S, Torii S, Amo T, Ikeda A, Funayama M, Yamaguchi J, Fukuda T, Kondo H, Tada N, Arakawa S, Watanabe M, Uchiyama Y, Shimizu S, Hattori N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 30 ページ: 443-453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PARKIN modifies peripheral immune response and increases neuroinflammation in active experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) (2021)
  • 著者名/発表者名: Cossu D, Yokoyama K, Sato S, Noda S, Sechi LA, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 359 ページ: 577694-577694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover and dopaminergic neuronal loss in aged mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Uchiyama Y, Tanaka K, Hattori N
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 巻: 136 ページ: 104717-104717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson's disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Matsuda J, Hattori N
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 ページ: 1190-1205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aging-related motor function and dopaminergic neuronal loss in C57BL/6 mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Hattori N
  • 雑誌名: Mol Brain. 巻: 13 ページ: 46-46
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover and dopaminergic neuronal loss in aged mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noda S, Sato S, Fukuda T, Tada N, Uchiyama Y, Tanaka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 巻: 136 ページ: 104717-104717
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [産業財産権] パーキンソン病モデル非ヒト動物 (2019)
  • 発明者名: 佐藤栄人、野田幸子、服部信孝
  • 権利者名: 佐藤栄人、野田幸子、服部信孝
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-154898
  • 出願年月日: 2019