エストロゲンによる性の可逆性の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 21H02522
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分44040:形態および構造関連
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 宮川 信一 東京理科大学, 先進工学部生命システム工学科, 准教授 (30404354)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2023年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2022年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2021年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 性分化 / メダカ / エストロゲン / 性 / 生殖

研究開始時の研究の概要

哺乳類では遺伝的な性はほぼ変わらない（性転換などは基本的にはおきない）のに対し、メダカでは発生期にエストロゲンやエストロゲン作用を持つ化学物質が作用するとオスからメスへの性転換が起きる。また成魚においても、精巣中に卵が発生し（精巣卵）、肝臓では卵黄・卵膜タンパク質を産生するようになる。本研究は、このように動物種によって異なる性の可逆性の分子基盤を、エストロゲン受容体のクロマチンへの結合動態の面から明らかにする。

研究成果の概要

メダカにおいて発生期にエストロゲンやエストロゲン作用を持つ化学物質が作用するとオスからメスへの性転換が起きる。また成魚においても、精巣中に卵が発生したり（精巣卵）、肝臓では卵黄・卵膜タンパク質（ビテロジェニンやコリオジェニン）を産生するようになる。本研究ではエストロゲンによる精巣卵形成や、肝臓におけるビテロジェニンやコリオジェニン遺伝子発現に寄与するエストロゲン受容体（ESR）サブタイプを同定した。また、タグ付きESRを発現するメダカを作出・利用し、ESRのクロマチンへの結合動態を解析する手法を確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生体レベルでのエストロゲン作用の理解は、これまでERノックアウトマウスの知見が集積している哺乳類に限られてきた。本研究は申請者らが作出した遺伝子改変メダカを用いて、性を制御する主要なシグナル因子としてのエストロゲンの分子機構について検討した。その成果は、メダカだけでなく、他の真骨魚類におけるエストロゲン作用の理解と、脊椎動物全体における多様な性決定・性分化機構や生殖様式との関連性解明にも貢献するものである。また、エストロゲン作用をもつ環境化学物質による、生体への悪影響の発生メカニズムの理解にもつながる。

研究成果

• [国際共同研究] エクセター大学(英国)
• [国際共同研究] エクセター大学(英国)
• [国際共同研究] University of Exeter(英国)
• [雑誌論文] Neuroendocrinology of Reproduction and Social Behaviors in Reptiles: Advances Made in the Last Decade. (2023)
  • 著者名/発表者名: Genki Yamagishi, Shinichi Miyagawa
  • 雑誌名: Zoological Science 巻: 41 号: 1 ページ: 87-96
  • DOI: 10.2108/zs230060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Understanding the role of environmental temperature on sex determination through comparative studies in reptiles and amphibians (2023)
  • 著者名/発表者名: Akashi Hiroshi、Hasui Daiki、Ueda Kai、Ishikawa Momoka、Takeda Masayoshi、Miyagawa Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Experimental Zoology Part A: Ecological and Integrative Physiology 巻: 341 号: 1 ページ: 48-59
  • DOI: 10.1002/jez.2760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of gonadal transcriptomes between turtle and alligator identifies common molecular cues activated during the temperature-sensitive period for sex determination (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyota Kenji、Akashi Hiroshi、Ishikawa Momoka、Yamaguchi Katsushi、Shigenobu Shuji、Sato Tomomi、Lange Anke、Tyler Charles R.、Iguchi Taisen、Miyagawa Shinichi
  • 雑誌名: Gene 巻: 888 ページ: 147763-147763
  • DOI: 10.1016/j.gene.2023.147763
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sexual dimorphic eyestalk transcriptome of kuruma prawn Marsupenaeus japonicus (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyota Kenji、Mekuchi Miyuki、Akashi Hiroshi、Miyagawa Shinichi、Ohira Tsuyoshi
  • 雑誌名: Gene 巻: 885 ページ: 147700-147700
  • DOI: 10.1016/j.gene.2023.147700
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of mesenchymal estrogen receptor 1 in mouse uterus in response to estrogen (2023)
  • 著者名/発表者名: Furuminato Keita、Minatoya Saki、Senoo Eriko、Goto Tatsuki、Yamazaki Sho、Sakaguchi Moeka、Toyota Kenji、Iguchi Taisen、Miyagawa Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 12293-12293
  • DOI: 10.1038/s41598-023-39474-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eyestalk transcriptome and methyl farnesoate titers provide insight into the physiological changes in the male snow crab, Chionoecetes opilio, after its terminal molt (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyota Kenji、Yamamoto Takeo、Mori Tomoko、Mekuchi Miyuki、Miyagawa Shinichi、Ihara Masaru、Shigenobu Shuji、Ohira Tsuyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 7204-7204
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34159-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolutionary differentiation of androgen receptor is responsible for sexual characteristic development in a teleost fish (2023)
  • 著者名/発表者名: Y. Ogino, S. Ansai, E. Watanabe, M. Yasugi, Y. Katayama, H. Sakamoto, K. Okamoto, K. Okubo, Y. Yamamoto, I. Hara, T. Yamazaki, A. Kato, Y. Kamei, K. Naruse, K. Ohta, H. Ogino, T. Sakamoto, S. Miyagawa, T. Sato, G. Yamada, M. Baker & T. Iguchi
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 14 号: 1 ページ: 1428-1428
  • DOI: 10.1038/s41467-023-37026-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of p63 in embryonic external genitalia outgrowth in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Kosei、Matsumaru Daisuke、Suzuki Kentaro、Yamada Gen、Miyagawa Shinichi
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 65 号: 2 ページ: 132-140
  • DOI: 10.1111/dgd.12840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adverse effects of thyroid-hormone-disrupting chemicals 6-propyl-2-thiouracil and tetrabromobisphenol A on Japanese medaka (Oryzias latipes) (2023)
  • 著者名/発表者名: Horie Yoshifumi、Yamagishi Takahiro、Yamamoto Jun、Suzuki Mayumi、Onishi Yuta、Chiba Takashi、Miyagawa Shinichi、Lange Anke、Tyler Charles R.、Okamura Hideo、Iguchi Taisen
  • 雑誌名: Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology 巻: 263 ページ: 109502-109502
  • DOI: 10.1016/j.cbpc.2022.109502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phylogeny of g6pc1 Genes and Their Functional Divergence among Sarcopterygian Vertebrates: Implications for Thermoregulatory Strategies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Genki Yamagishi, Min Kyun Park, Shinichi Miyagawa
  • 雑誌名: Zoological Science 巻: 39 号: 5 ページ: 419-430
  • DOI: 10.2108/zs210113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronology of embryonic and gonadal development in the Reeves’ turtle, Mauremys reevesii (2022)
  • 著者名/発表者名: Akashi Hiroshi、Kubota Manami、Yamamoto Hibiki、Miyaoku Kaori、Yamagishi Genki、Miyagawa Shinichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15515-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preself-Feeding Medaka Fry Provides a Suitable Screening System for in Vivo Assessment of Thyroid Hormone-Disrupting Potential (2022)
  • 著者名/発表者名: Myosho, T., Ishibashi, A., Fujimoto, S., Miyagawa, S., Iguchi, T., Kobayashi, T.
  • 雑誌名: Environmental Science & Technology 巻: - 号: 10 ページ: 6479-6490
  • DOI: 10.1021/acs.est.1c06729
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of thyroid hormone‐disrupting chemicals on swim bladder inflation and thyroid hormone‐related gene expression in Japanese medaka and zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Horie Yoshifumi、Nomura Miho、Okamoto Konori、Takahashi Chiho、Sato Tomomi、Miyagawa Shinichi、Okamura Hideo、Iguchi Taisen
  • 雑誌名: Journal of Applied Toxicology 巻: － 号: 8 ページ: 1385-1395
  • DOI: 10.1002/jat.4302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Juvenile hormone synthesis and signaling disruption triggering male offspring induction and population decline in cladocerans (water flea): Review and adverse outcome pathway development (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyota Kenji、Watanabe Haruna、Hirano Masashi、Abe Ryoko、Miyakawa Hitoshi、Song You、Sato Tomomi、Miyagawa Shinichi、Tollefsen Knut Erik、Yamamoto Hiroshi、Tatarazako Norihisa、Iguchi Taisen
  • 雑誌名: Aquatic Toxicology 巻: 243 ページ: 106058-106058
  • DOI: 10.1016/j.aquatox.2021.106058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sexual fate of murine external genitalia development: Conserved transcriptional competency for male-biased genes in both sexes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kajioka Daiki、Suzuki Kentaro、Matsushita Shoko、Hino Shinjiro、Sato Tetsuya、Takada Shuji、Isono Kyoichi、Takeo Toru、Kajimoto Mizuki、Nakagata Naomi、Nakao Mitsuyoshi、Suyama Mikita、DeFalco Tony、Miyagawa Shinichi、Yamada Gen
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 23
  • DOI: 10.1073/pnas.2024067118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] New frontiers of developmental endocrinology opened by researchers connecting irreversible effects of sex hormones on developing organs (2021)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Taisen、Sato Tomomi、Nakajima Tadaaki、Miyagawa Shinichi、Takasugi Noboru
  • 雑誌名: Differentiation 巻: 118 ページ: 4-23
  • DOI: 10.1016/j.diff.2020.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of G protein‐coupled estrogen receptors in Japanese medaka, Oryzias latipes (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyaoku Kaori、Ogino Yukiko、Lange Anke、Ono Ayaka、Kobayashi Tohru、Ihara Masaru、Tanaka Hiroaki、Toyota Kenji、Akashi Hiroshi、Yamagishi Genki、Sato Tomomi、Tyler Charles R.、Iguchi Taisen、Miyagawa Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Applied Toxicology 巻: - 号: 9 ページ: 1390-1399
  • DOI: 10.1002/jat.4130
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] メダカ生体に対するエストロゲン様環境化学物質の作用機構 (2024)
  • 著者名/発表者名: 宮川信一
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
  • 招待講演
• [学会発表] 爬虫類の性決定と温度依存的な遺伝子発現 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮川信一
  • 学会等名: 日本爬虫両棲類学会第62回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 環境化学物質のメダカに対する甲状腺系かく乱作用の影響解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 國行亜紀、中村文音、小野純佳、豊田賢治、荻野由紀子、井口泰泉、宮川信一
  • 学会等名: 日本比較内分泌学会第47回大会
• [学会発表] メダカの外因性エストロゲン作用に関連するエストロゲン受容体の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤貴和子、室田修平、中島啓、荻野由紀子、小林亨、井口泰泉、宮川信一
  • 学会等名: 第2回環境化学物質3学会合同大会
• [学会発表] メダカに対する甲状腺ホルモン系かく乱の影響解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村文音、國行亜紀、豊田賢治、荻野由紀子、堀江好文、井口泰泉、宮川信一
  • 学会等名: 第2回環境化学物質3学会合同大会
• [学会発表] メダカ肝臓におけるヒストン修飾とエストロゲン受容体の結合動態 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中島啓、室田修平、藤井英里、宮奥香理、井口泰泉、豊田賢治、荻野由紀子、安齋賢、宮川信一
  • 学会等名: 日本比較内分泌学会第46回大会
• [学会発表] エストロゲン受容体ノックアウトメダカのエストロゲン応答性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 室田修平、佐藤貴和子、中島啓、宮奥香理、荻野由紀子、宮川信一
  • 学会等名: 日本動物学会第93回大会
• [学会発表] 幼若ホルモンがズワイガニのオスらしさを決める？ (2021)
  • 著者名/発表者名: 豊田賢治、山本岳男、宮川信一、井原賢、森友子、重信秀治、大平剛
  • 学会等名: 日本動物学会第92回大会
• [学会発表] Approaches for studying endocrine disrupters acting though nuclear receptors in fish, Japanese medaka (Oryzias latipes) (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa S, Iguchi T, Lange A, Tyler, CR.
  • 学会等名: 23th UK-Japan Annual Scientific Workshop on EDCs
  • 国際学会