高性能イミュノトキシンを用いた急性骨髄性白血病の標的化治療

• 研究課題/領域番号: 23501309
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山口 美樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10530454)
• 研究分担者: 濱田 洋文 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (00189614) ; 平井 幸恵 札幌医科大学, 医学部, 助手 (20218754) ; 内田 宏昭 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (20401250)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: AML / 標的治療 / イミュノトキシン / モノクローナル抗体 / DT3C / ADC

研究概要

私たちはジフテリア毒素(DT)とプロテインG(3C)を含むリコンビナントタンパクであるDT3Cを開発した。DT3Cとモノクローナル抗体(MoAb)の結合は容易でありMoAb-DT3C結合体は表面抗原に結合し細胞内へ移行することで殺細胞効果を示す。この系を応用した選択法で腫瘍細胞に特異的なMoAbの樹立が可能であり、私たちは224個のMoAbを樹立した。これらのMoAbはいずれも高いイミュノトキシン活性を示し、抗体薬候補分子に対する抗体が多く含まれていた。また、現在標的治療薬として開発中の抗体が多く含まれており、この方法が抗体薬物複合体(ADC)治療に有効な抗体の選別法であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of HSV-1 receptors in EBV-associated lymphoproliferative disease determines susceptibility to oncolytic HSV (2013)
  • 著者名/発表者名: Wang PY, Currier MA, Hansford L, Kaplan D, Chiocca EA, Uchida H, Goins WF, Cohen JB, Glorioso JC, van Kuppevelt TH, Mo X, Cripe TP
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 20(7) ページ: 761-769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective treatment of an orthotopic xenograft model of human glioblastoma using an EGFR-retargeted oncolytic herpes simplex virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Marzulli M, Nakano K, Goins WF, Chan J, Hong CH, Mazzacurati L, Yoo JY, Haseley A, Nakashima H, Baek H, Kwon H, Kumagai I, Kuroki M, Kaur B, Chiocca EA, Grandi P, Cohen JB, Glorioso JC
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 21(3) ページ: 561-569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mutations in gB and gH circumvent the requirement for known gD receptors in HSV-1 entry and cell-to-cell spread (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchida H, Chan J, Shrivastava I, Reinhart B, Grandi P, Glorioso JC, Cohen JB
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87(3) ページ: 1430-1442
  • 査読あり
• [雑誌論文] IKAROS isoform 6 enhances BCR-ABL1-mediated proliferation of human CD34+ hematopoietic cells on stromal cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, et al
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 53-62
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic modulation enhances the therapeutic effect of anti-IL-13R(alpha)2 antibody in human mesothelioma xenografts (2011)
  • 著者名/発表者名: Takenouchi M, Hirai S, Sakuragi N, Yagita H, Hamada H, Kato K
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17(9) ページ: 2819-2829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow stromal cell line promotes the proliferation of mast cell progenitors derived from cord blood CD34+ cells under serum-free conditions with a combination of both cell-cell interaction and soluble factors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujihara M, Azuma H, Ikeda H, Yamaguchi M, Hamada H.
  • 雑誌名: Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 巻: Apr;39(2) 号: 2 ページ: 51-58
  • DOI: 10.3109/10731199.2010.501754
  • 査読あり
• [雑誌論文] EpCAM- and EGFR-targeted selective gene therapy for biliary cancers using Z33-fiber-modified adenovirus (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawashima R, Abei M, Fukuda K, Nakamura K, Murata T, Wakayama M, Seo E, Hasegawa N, Mizuguchi H, Obata Y, Hyodo I, Hamada H, Yokoyama KK.
  • 雑誌名: INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER 巻: Sep;129(5) 号: 5 ページ: 1244-1253
  • DOI: 10.1002/ijc.25758
  • 査読あり
• [雑誌論文] E1A, E1B double-restricted adenovirus enhances the cytotoxicity and antitumor activity of gemcitabine to renal cell carcinoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang H, Satoh M, Chen GP, Li DC, Hamada H, Arai Y.
  • 雑誌名: CHINESE MEDICAL JOURNAL 巻: APR;124(7) ページ: 1082-1087
  • 査読あり
• [学会発表] 急性骨髄性白血病に対するスーパー標的化抗体を用いたイミュノトキシンの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口美樹、西井ゆかり、濱田洋文
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] 白血病/リンパ腫に対するスーパー標的化抗体を用いたイムノトキシンの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西井ゆかり、山口美樹、平井幸恵、内田宏昭、濱田洋
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] Generation of immunotoxins with super-targeting mAb in acute myeloid leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Miki Yamaguchi1, Yukari Nishii1, Hirofumi Hamada1,2
  • 学会等名: 第７５回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Generation of Immunotoxins against AML: Cytocidal activities with anti-CD71 mAb (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukari Nishii1, Miki Yamaguchi1, Hirofumi Hamada1,2
  • 学会等名: 第７５回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Generation of immunotoxins with super-targeting mAb in the leukemia/lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukari Nishii1, Miki Yamaguchi1, Hiroaki Uchida2, Hirofumi Hamada1,2
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Application of in-house monoclonal antibody resources to a fully retargeted oncolytic herpes simplex virus platform (2013)
  • 著者名/発表者名: Yu Okubo1, Takuma Suzuki1, Tomoko Shibata1, Mao Komai1, Takeshi Fukuhara1, Miki Yamaguchi2, Sachie Hirai2, Yoshitaka Miyagawa3, Justus B. Cohen3, Joseph C. Glorioso3, Hirofumi Hamada1, and Hiroaki Uchida1
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Development of fully retargeted oncolytic herpes simplex virus vectors by insertion of tumor-specific single-chain antibodies into viral envelope glycoprotein D (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuma Suzuki1, Tomoko Shibata1, Yu Okubo1, Takeshi Fukuhara1, Yoshitaka Miyagawa2, Justus B. Cohen2, Joseph C. Glorioso2, Kenji Nakano3, Izumi Kumagai4, Masahide Kuroki5, Miki Yamaguchi6, Sachie Hirai6, Hirofumi Hamada1, and Hiroaki Uchida1
  • 学会等名: 第６１回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Application of monoclonal antibody resources to a fully retargeted HSV platform (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Shibata1, Takuma Suzuki1, Yu Okubo1, Mao Komai1, Takeshi Fukuhara1, Miki Yamaguchi2, Sachie Hirai2, Yoshitaka Miyagawa3, Justus B. Cohen3, Joseph C. Glorioso3, Hirofumi Hamada1, and Hiroaki Uchida1
  • 学会等名: 第６１回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Establishment of highly functional monoclonal antibodies through novel screening methods for targeted cancer therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Moegi Sato1, Miki Yamaguchi2, Hitomi Ikeda1, Yuta Matsuura1, Takeshi Fukuhara1, Hirofumi Hamada1, and Hiroaki Uchida1
  • 学会等名: 第81回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] スーパー標的化抗体を用いたimmunotoxin の開発:AML に対する抗CD71 抗体を用いた抗腫瘍活性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西井ゆかり、山口美樹、平井幸恵、濱田洋文
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] メラノーマ標的化新規モノクローナル抗体の網羅的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平井幸恵、山口美樹、濱田洋文
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Systematic screening of novel monoclonal antibodies targeting human melanoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirai S, Yamaguchi M, Hamada H
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Generation of immunotoxins with super-targeting mAb: superior antitumor activities with anti-CD71 mAb agenst AML (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishii Y, Yamaguchi M, Hirai S, Hamada H
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] メラノーマに対する新規標的化抗体の樹立と機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 平井幸恵、山口美樹、濱田洋文
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] スーパー標的化抗体を用いたImmunotoxin の開発:非小細胞肺癌に対するCD59 抗体を用いた抗腫瘍活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口美樹、西井ゆかり、平井幸恵、濱田洋文
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Generation of immunotoxins with super-targeting mAb: superior antitumor activities with anti-TROP2 mAb against NSCLC
  • 著者名/発表者名: 山口美樹、西井ゆかり、平井幸恵、加藤和則、濱田洋文
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪府
• [学会発表] Generation of immunotoxins with super-targeting monoclonal antibodies (mAb): superior antitumor activities with anti-CD59 mAb against non-small cell lung cancers (NSCLC).
  • 著者名/発表者名: 山口美樹、西井ゆかり、平井幸恵、濱田洋文
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
• [学会発表] メラノーマに対する新規標的化抗体の樹立と機能解析
  • 著者名/発表者名: 平井幸恵、山口美樹、濱田洋文
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
• [備考]
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/molm/
• [産業財産権] 抗Trop-2 抗体 (2011)
  • 発明者名: 山口美樹、加藤和則、濱田洋文、他
  • 権利者名: 札幌医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2011-06-09