非翻訳領域リピート病のリピート異常翻訳と不安定性メカニズム

• 研究課題/領域番号: 26670170
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 松浦 徹 自治医科大学, 医学部, 教授 (90402560)
• 連携研究者: 石井 一弘 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70323293)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脆弱X随伴振戦/失調症候群 / FMR1遺伝子 / CGGリピート / 体細胞モザイク / mismatach repair遺伝子 / リピート不安定性 / 脆弱X随伴振戦・失調症候群 / FMR1遺伝子CGGリピート / 体細胞リピート不安定性 / DNAミスマッチ修復遺伝子発現 / 非翻訳領域リピート伸長 / 脆弱X 随伴振戦/失調症候群 / 非翻訳領域リピート病 / RAN translation / 脊髄小脳失調症8型 / 脆弱X随伴振戦失調症候群

研究成果の概要

脆弱X随伴振戦/失調症候群 (FXTAS)はFMR1遺伝子CGGリピート伸長を原因とする遺伝性疾患だが、その体細胞不安定性は明らかでない。FXTAS剖検例から複数の組織のDNAを抽出し、CGGリピート数と挿入配列の有無を検討した。AGG挿入配列を伴う86～93リピートの体細胞モザイクを呈していた。組織間リピート数の相違は、3’リピートの不安定性のためであった。各組織のDNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子発現を解析し、MMR遺伝子発現が強いほど、リピート数は伸長する傾向にあった。癌組織ではMMR遺伝子発現が著しく減弱しているが、リピート数は不安定化しており、異なる不安定性メカニズムが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Phenylbutazone induces expression of MBNL1 and suppresses formation of MBNL1-CUG RNA foci in a mouse model of myotonic dystrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Chen G, Masuda A, Konishi H, Ohkawara B, Ito M, Kinoshita M, Kiyama H, Matsuura T, Ohno K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 25317-25317
  • DOI: 10.1038/srep25317
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Developmentally-regulated RNA-binding Protein 1 (Drb1)/RNA-binding Motif Protein 45 (RBM45), a Nuclear-cytoplasmic Trafficking Protein, Forms TAR DNA-binding Protein 43 (TDP-43)-mediated Cytoplasmic Aggregates (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Mashiko T, Sakashita E, Kasashima K, Tominaga K, Kuroiwa K, NozakiY, Matsuura T, Hamamoto T, Endo H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 29 ページ: 14996-15007
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.712232
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inactivation of PNKP by mutant ATXN3 triggers apoptosis by activating the DNA damage response pathway in SCA3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Gao R, Liu Y, Silva-Fernandes A, Fang X, Paulucci-Holthauzen A, Chatterjee A, Zhang HL, Matsuura T, Choudhary S, Ashizawa T, Koeppen AH, Maciel P, Hazra TK, Sarkar PS.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 11 号: 1 ページ: e1004834-e1004834
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004834
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique combination of hyperintense vessel sign on initial FLAIR and delayed vasoconstriction on MRA in reversible cerebral vasoconstriction syndrome: A case report. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Namekawa M, Shimazaki H, Minakata D, Matsuura T, Nakano I
  • 雑誌名: Cephalalgia 巻: 34 号: 13 ページ: 1093-1096
  • DOI: 10.1177/0333102414529197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic analysis of the first known Asian family with myotonic dystrophy type 2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Nakamura H, Oya Y, Kimura T, Imahuku I, Ohno K, Nishino I, Abe K, Matsuura T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 号: 3 ページ: 129-133
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seven amyotrophic lateral sclerosis patients diagnosed only after development of respiratory failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Morimoto N, Deguchi K, Ikeda Y, Matsuura T, Abe K.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: Aug;21(8) 号: 8 ページ: 1341-3
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2013.11.021
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LDB3 splicing abnormalities are specific to skeletal muscles of patients with myotonic dystrophy type 1 and alter its PKC binding affinity (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Matsuura T, Kurosaki T, Amakusa Y, Kinoshita M, Ibi T, Sahashi K, Ohno K.
  • 雑誌名: Neurobiol Disord 巻: 69 ページ: 200-205
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.05.026
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] A Collaborated Study of Fragile X syndrome and its related disorders for promoting clinical research in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Nakayama Y, Ishii K, Matsuura T, Goto Y, Nanba E
  • 学会等名: The 15th International Fragile X Conference
  • 発表場所: San Antonio (USA)
  • 年月日: 2016-07-20
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of nuclear-cytoplasmic trafficking of Drb1/RBM45 induces toxic cytoplasmic aggregates (2016)
  • 著者名/発表者名: Mashiko T, Sakashita E, Kasashima K, Tominaga K, Kuroiwa K, Matsuura T, Endo H
  • 学会等名: The 21st Annual Meeting of the RNA Society
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-06-28
• [学会発表] Novel compound heterozygous mutations of SPG11 gene in sporadic spastic paraplegia with thin corpus callosum (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, Matsuura T
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] A Collaborated Study of Fragile X syndrome and Fragile-X-Associated Tremor/ataxia Syndrome (FXTAS) for promoting clinical research in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Matsuura T, Ishii K, Nakayama Y, Goto Y, Nanba E
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] RNA disease mechanism in DM1 and SCA10 brain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tohru Matsuura
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-07-29
  • 国際学会 / 招待講演