孤発性ALSモデルを用いた網羅的創薬スクリーニングシステムによる治療法探索

• 研究課題/領域番号: 26670439
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20148315)
• 研究分担者: 勝野 雅央 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50402566)
• 連携研究者: 森 郁恵 名古屋大学, 大学院理学系研究科, 教授 (90219999)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 薬剤スクリーニング / 低分子化合物 / トランスレーショナルリサーチ / 線虫

研究成果の概要

運動ニューロン特異的にdnc-1をノックダウンしたALSモデル線虫を用いた、薬剤スクリーニング法の開発に取り組んだ。まずラパマイシンをポジティブコントロールにおいてスクリーニング方法を確立した。ラパマイシン投与によりモデル線虫の運動機能が濃度依存的に改善する事を示した。次に、神経変性疾患モデルに有効であることが確認されている薬剤50薬剤を用いてスクリーニングを行った。その中で、ALSの治療薬として認可されているリルゾールは優位に治療効果が確認できた。その他ヒット化合物X（降圧薬）を検出できた。1日に約50種類の薬剤を判定可能であり、数千単位のスクリーニングが可能となった

研究成果

• [雑誌論文] A rapid functional decline type of amyotrophic lateral sclerosis is linked to low expression of TTN. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Atsuta N, Hirakawa A, Nakamura R, Nakatochi M, Ishigaki S, Iida A, Sobue G.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: in press 号: 8 ページ: 851-8
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-311541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Next-generation sequencing of 28 ALS-related genes in a Japanese ALS cohort (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Nakamura, Jun Sone, Naoki Atsuta, Genki Tohnai, Hazuki Watanabe, Daichi Yokoi, Masahiro Nakatochi, Hirohisa Watanabe, Mizuki Ito, Jo Senda, Masahisa Katsuno, Fumiaki Tanaka, Yuanzhe Li, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Osamu Kano, Masaya Oda, Satoshi Kuwabara, Koji Abe.
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 39 ページ: 219-219
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.11.030
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Head Lift Exercise Improves Swallowing Dysfunction in Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Mano T, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Hashizume A, Araki A, Hijikata Y, Tanaka S, Takatsu J, Watanabe H, Yamamoto M, Sobue G
  • 雑誌名: Eur Neurol 巻: 74 号: 5-6 ページ: 251-258
  • DOI: 10.1159/000431088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of hepatocyte growth factor in SBMA model mice has an additive effect on combination therapy with castration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ding Y, Adachi H, Katsuno M, Huang Z, Jiang YM, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Funakoshi H, Nakamura T, Sobue G
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 468 号: 4 ページ: 677-683
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myotonia-like symptoms in a patient with spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki K, Nakanishi H, Nakamura T, Atsuta N, Yamada S, Hijikata Y, Hashizume A, Suzuki K, Katsuno M, Sobue G
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord. 巻: 25 号: 11 ページ: 913-915
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2015.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silencing neuronal mutant androgen receptor in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sahashi K, Katsuno M, Hung G, Adachi H, Kondo N, Nakatsuji H, Tohnai G, Iida M, Bennett CF, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24(21) 号: 21 ページ: 5985-94
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv300
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behaviour via GluA1 mRNA stabilization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Udagawa, T., Fujioka, Y., Tanaka, M., Honda, D., Yokoi, S., Riku, Y., Ibi, D., Nagai, T., Yamada, K., Watanabe, H., Katsuno, M., Inada, T., Ohno, K., Sokabe, M., Okado, H., Ishigaki S*., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7098-7098
  • DOI: 10.1038/ncomms8098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A functional scale for spinal and bulbar muscular atrophy: Cross-sectional and longitudinal study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashizume A, Katsuno M, Suzuki K, Banno H, Suga N, Mano T, Araki A, Hijikata Y, Grunseich C, Kokkinis A, Hirakawa A, Watanabe H, Yamamoto M, Fischbeck KH, Sobue G
  • 雑誌名: Neuromuscul Disord. 巻: 25 号: 7 ページ: 554-562
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2015.03.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocyte-Derived TGF-β1 Accelerates Disease Progression in ALS Mice by Interfering with the Neuroprotective Functions of Microglia and T Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Katsuno M, Jin S, Watanabe S, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, Yamanaka K
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 11 号: 4 ページ: 592-604
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.03.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 2 ページ: 314-329
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu445
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors affecting longitudinal functional decline and survival in amyotrophic lateral sclerosis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Atsuta N, Nakamura R, Hirakawa A, Watanabe H, Ito M, Senda J, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Tomiyama H, Taniguchi A, Aiba I, Abe K, Mizoguchi K, Oda M, Kano O, Okamoto K, Kuwabara S, Hasegawa K, Imai T, Aoki M, Tsuji S, Nakano I, Kaji R, Sobue G.
  • 雑誌名: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 巻: Epub ahead of print 号: 3-4 ページ: 230-6
  • DOI: 10.3109/21678421.2014.990036
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Perspectives on therapeutic research for ALS -General review of therapeutics, and edaravone treatment- (2016)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 大韓神経筋肉疾患学会
  • 発表場所: Seoul(Korea)
  • 年月日: 2016-03-25
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Perspectives on therapeutic research for ALS (2016)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 3rd World Centenarians Initiative International Symposium on Amyotrophic Lateral Sclerosis
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2016-02-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ALSの病態と治療：コホート研究から得られるもの (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第３回日本難病医療ネットワーク学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapy開発をめざして (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第74回学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • 年月日: 2015-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of aging on anatomical and functional human brain connectivity-toward early detection of dementia (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 9th International Congress of the Asian Society Against Dementia (ASAD)
  • 発表場所: KKR熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-09-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The future of clinical neuroscience (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: Brain connects 2015
  • 発表場所: 野依記念館（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-07-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel imaging biomarker for early detection of AD (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: nd World Centenarian Initiative International Symposium on Alzheimer’s Disease Prevention Strategy
  • 発表場所: JA共済ビル カンファレンスホール（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-06-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapyをめざした我国初の医師主導治験の経験から (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ（新潟県新潟市）
  • 年月日: 2015-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患のdisease-modifying therapyへの展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-05-02
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症制御へ向けた脳タンパク質老化と神経回路の可視化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 祖父江 元
  • 学会等名: 第29回日本医学会総会2015関西
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-04-12
  • 招待講演