網羅的メチル化解析法を用いたヒトインプリンティング異常症発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K15096
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 鏡 雅代 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 室長 (70399484)
• 研究分担者: 中林 一彦 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557) ; 松原 圭子 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 研究員 (90542952)
• 連携研究者: 高田 修治 (20382856)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エピジェネティクス / インプリンティング / DNAメチル化 / MLID / インプリンティング異常症 / メチル化解析 / アレイ / 網羅的 / 網羅的メチル化解析

研究成果の概要

複数のDifferential methylated region (DMR)メチル化異常を示すMultiple Imprinting Disturbance (MLID)を持つ症例の頻度、発症機構、臨床像は不明な点が多い。我々はインプリンティング異常症約1300名に対し、包括的メチル化解析を行い、38名のMLID症例を同定した。加えて、Kagami-Ogata症候群エピ変異症例5名とTemple症候群(TS14)エピ変異症例4名に対しメチル化アレイを用いた網羅的メチル化解析にて、TS14症例にて世界で初めてMLIDを同定した。

研究成果

• [国際共同研究] St Olav's Hospital (Norway)
• [国際共同研究] Department of Health, Hong Kong(中国)
• [雑誌論文] Maternal uniparental disomy for chromosome 20: physical and endocrinological characteristics of five patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawasima S, Nakmura A, Inoue T, Matsubara K, Horikawa R, Wakui K, Takano K, Fikushima Y, Tatematsu T, Mizuno S. Tsubaki J, Kure S, Matsubara Y, Ogata T, Fukami M, Kagami M
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of parent-of-origin methylation using the Illumina Infinium MethylationEPIC array platform. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mora JRH, Tayama C, Sanchez-Delgado M, Monteagudo-Sanchez A, Hata K, Ogata T, Medrano J, Eugenia Poo-Llanill M, Simón C, Moran S, Esteller M, Tenorio J, Lapunzina P, Kagami M, Monk D, Nakabayashi K
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of paternal uniparental isodisomy for chromosome 7 associated with overgrowth (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Akie、Muroya Koji、Ogata-Kawata Hiroko、Nakabayashi Kazuhiko、Matsubara Keiko、Ogata Tsutomu、Kurosawa Kenji、Fukami Maki、Kagami Masayo
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 55 号: 8 ページ: 2017-104986
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor as an Add-on Drug to GLP-1 Receptor Agonists for Glycemic Control of a Patient with Prader-Willi Syndrome: A Case Report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Y, Enya M, Komagata M, Hashimotoi KI, Kagami M, Fukami M, Takeda J.
  • 雑誌名: Diabetes Ther. 巻: 9 号: 1 ページ: 421-426
  • DOI: 10.1007/s13300-018-0369-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A 3-year-old girl with 46,XX,upd(14)mat/47,XX,+14 mosaicism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ushijima K, Yatsuga S, Nakamura A, Fukami M, Kagami M.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 63 号: 3 ページ: 377-381
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0381-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] (Epi)genotype-Phenotype Analysis in 69 Japanese Patients With Pseudohypoparathyroidism Type I (2017)
  • 著者名/発表者名: Sano Shinichiro、Nakamura Akie、Matsubara Keiko、Nagasaki Keisuke、Fukami Maki、Kagami Masayo、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: J Endocr Soc 巻: 2 号: 1 ページ: 9-23
  • DOI: 10.1210/js.2017-00293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mosaic upd(14)pat in a patient with mild features of Kagami-Ogata syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Haug Marte G.、Brendehaug Atle、Houge Gunnar、Kagami Masayo、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 91-95
  • DOI: 10.1002/ccr3.1300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A de novo 50-bp <b><i>GNAS</i></b> Intragenic Duplication in a Patient with Pseudohypoparathyroidism Type 1a (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Erina、Bo Ryosuke、Sue Kaori、Awano Hiroyuki、Ogata Tsutomu、Narumi Satoshi、Kagami Masayo、Sano Shinichiro、Fukami Maki
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: 153 号: 3 ページ: 125-130
  • DOI: 10.1159/000485644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained endocrine profiles of a girl with WAGR syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada Yui、Sakai Yasunari、Matsushita Yuki、Ohkubo Kazuhiro、Koga Yuhki、Akamine Satoshi、Torio Michiko、Ishizaki Yoshito、Sanefuji Masafumi、Torisu Hiroyuki、Shaw Chad A.、Kagami Masayo、Hara Toshiro、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: BMC Medical Genetics 巻: 18 号: 1 ページ: 117-117
  • DOI: 10.1186/s12881-017-0477-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Continuous hypomethylation of the KCNQ1OT1:TSS-DMR in monochorionic twins discordant for Beckwith-Wiedemann syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Takanobu、Nakamura Akie、Matsubara Keiko、Nyuzuki Hiromi、Nagasaki Keisuke、Oka Akira、Fukami Maki、Kagami Masayo
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 173 号: 10 ページ: 2847-2850
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternally derived 15q11.2-q13.1 duplication and H19-DMR hypomethylation in a patient with Silver?Russell syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Dateki Sumito、Kagami Masayo、Matsubara Keiko、Izumi Kei、Watanabe Satoshi、Nakatomi Akiko、Kondoh Tatsuro、Fukami Maki、Moriuchi Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 62 号: 10 ページ: 919-922
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.62
  • NAID: 120006987395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temple syndrome: comprehensive molecular and clinical findings in 32 Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Kagami Masayo、Nagasaki Keisuke、Kosaki Rika、Horikawa Reiko、Naiki Yasuhiro、Saitoh Shinji、Tajima Toshihiro、Yorifuji Tohru、Numakura Chikahiko、Mizuno Seiji、Nakamura Akie、Matsubara Keiko、Fukami Maki、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: Genet Med 巻: 19 号: 12 ページ: 1356-1366
  • DOI: 10.1038/gim.2017.53
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic heterogeneity of patients with suspected Silver-Russell syndrome: genome-wide copy number analysis in 82 patients without imprinting defects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nakamura A, Fuke T, Yamazawa K, Sano S, Matsubara K, Mizuno S, Matsukura Y, Harashima C, Hasegawa T, Nakajima H, Tsumura K, Kizaki Z, Oka A, Ogata T, Fukami M, Kagami M.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 9 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/s13148-017-0350-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo IGF2 mutation on the paternal allele in a patient with Silver-Russell syndrome and ectrodactyly (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamoto Kaori、Saitsu Hirotomo、Nakagawa Norio、Nakajima Hisakazu、Hasegawa Tatsuji、Fujisawa Yasuko、Kagami Masayo、Fukami Maki、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: Human mutation 巻: 38 号: 8 ページ: 953-958
  • DOI: 10.1002/humu.23253
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide multilocus imprinting disturbance analysis in Temple syndrome and Kagami-Ogata syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Matsubara K, Nakabayashi K, Nakamura A, Sano S, Okamura K, Hata K, Fukami M, Ogata T.
  • 雑誌名: Genet Med. 巻: 19 号: 4 ページ: 476-482
  • DOI: 10.1038/gim.2016.123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnosis and management of Silver?Russell syndrome: first international consensus statement (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakeling Emma L、Brioude Frdric、Lokulo-Sodipe Oluwakemi、O'Connell Susan M.、Salem Jennifer、Bliek Jet、Canton Ana P. M.、Chrzanowska Krystyna H.、Davies Justin H.、Dias Renuka P.、Tsutomu Ogata
  • 雑誌名: Nat Rev Endocrinol 巻: 13 号: 2 ページ: 105-124
  • DOI: 10.1038/nrendo.2016.138
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Silver-Russell syndrome in a patient with somatic mosaicism for upd(11)mat identified by buccal cell analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Luk HM, Ivan Lo FM, Sano S, Matsubara K, Nakamura A, Ogata T, Kagami M.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 170(7) 号: 7 ページ: 1938-41
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37679
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A patient with Temple syndrome satisfying the clinical diagnostic criteria of Silver-Russell syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto M, Kagami M, Nishimura G, Yamagata T
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 170 号: 9 ページ: 2483-2485
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37827
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Complex Genomic Rearrangement Within the GNAS Region Associated With Familial Pseudohypoparathyroidism Type 1b. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Hamaguchi E, Horikawa R, Nishimura Y, Matsubara K, Sano S, Nagasaki K, Matsubara Y, Umezawa A, Tajima T, Ogata T, Kagami M, Okamura K, Fukami M.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101(7) 号: 7 ページ: 2623-7
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1725
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Beckwith-Wiedemann syndrome and pseudohypoparathyroidism type Ib in a patient with multilocus methylation defects: a female-dominant phenomenon? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ｓｈｉｎｉｃｈｉｒｏ Ｓａｎｏ
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 未定 号: 8 ページ: 765-9
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.45
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sporadic pseudohypoparathyroidism type-1b with asymptomatic hypocalcemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goto M, Sano S, et al
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 58 号: 11 ページ: 1229-1231
  • DOI: 10.1111/ped.13096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromosome 6q24 methylation defects are uncommon in childhood-onset non-autoimmune diabetes mellitus patients born appropriate- or large-for-gestational age (2016)
  • 著者名/発表者名: Okuno M, Yorifuji T, Kagami M, Ayabe T, Urakami T, Kawamura T, Kikuchi N, Yokota I, Kikuchi T, Amemiya S, Suzuki J, Ogata T, Sugihara S, Fukami M, The Japanese Study Group of Insulin Therapy for Childhood and Adolescent Diabetes (JSGIT)
  • 雑誌名: Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 25 号: 3 ページ: 99-102
  • DOI: 10.1297/cpe.25.99
  • NAID: 130005165826
  • ISSN: 0918-5739, 1347-7358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined steroidogenic characters of fetal adrenal and Leydig cells in childhood adrenocortical carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa Y, Sakaguchi K, Ono H, Yamaguchi R, Kato F, Kagami M, Fukami M, Ogata T.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol. 巻: 159 ページ: 86-93
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.02.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Risk assessment of medically assisted reproduction and advanced maternal ages in the development of Prader-Willi syndrome due to UPD(15)mat. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Murakami N, Fukami M, Kagami M, Nagai T, Ogata T
  • 雑誌名: Clin Genet. 巻: 89(5) 号: 5 ページ: 614-619
  • DOI: 10.1111/cge.12691
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Kurosawa K, Miyazaki O, Ishino F, Matsuoka K, Ogata T
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet. 巻: 23(11) 号: 2 ページ: 1488-1498
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive clinical studies in 34 patients with molecularly defined UPD(14)pat and related conditions (Kagami-Ogata syndrome) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Kurosawa K, Miyazaki O, Ishino F, Matsuoka K, Ogata T
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 巻: 2 号: 11 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.13
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exploration of hydroxymethylation in Kagami-Ogata syndrome caused by hypermethylation of imprinting control regions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsubara K, Kagami M, Nakabayashi K, Hata K, Fukami M, Ogata T, Yamazawa K.
  • 雑誌名: Clin Epigenetics 巻: 28;7(1) 号: 1 ページ: 90-90
  • DOI: 10.1186/s13148-015-0124-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epimutations of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the 14q32.2 imprinted region in two patients with Silver-Russell syndrome-compatible phenotype. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Mizuno S, Matsubara K, Nakabayashi K, Sano S, Fuke T, Fukami M, Ogata T.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet. 巻: 23(8) ページ: 1062-1067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prenatal findings and epimutations for paternal uniparental disomy for chromosome 14 syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Go H, Kagami M, Yasuda S, Nomura Y, Fujimori K.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 41(7): 号: 7 ページ: 1133-1136
  • DOI: 10.1111/jog.12665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth hormone deficiency in monozygotic twins with autosomal dominant pseudohypoparathyroidism type Ib (2015)
  • 著者名/発表者名: Sano S, Iwata H, Matsubara K, Fukami M, Kagami M, Ogata T.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 62 号: 6 ページ: 523-529
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ15-0033
  • NAID: 130005085768
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Abnormalities in chromosome 6q24 as a cause of early-onset, non-obese, non-autoimmune diabetes mellitus without history of neonatal diabetes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yorifuji T, Matsubara K, Sakakibara A, Hashimoto Y, Kawakita R, Hosokawa Y, Fujimaru R, Murakami A, Tamagawa N, Hatake K, Nagasaka H, Suzuki J, Urakami T, Izawa M, Kagami M.
  • 雑誌名: Diabet Med. 巻: ? 号: 7 ページ: 963-967
  • DOI: 10.1111/dme.12758
  • 査読あり
• [学会発表] 片親性ダイソミー：両親の年齢と生殖補助医療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Kagami-Ogata症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第62回日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] Kagami-Ogata症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: nordiscience forum 2017
  • 招待講演
• [学会発表] Temple syndrome: comprehensive molecular and clinical findings in 32 Japanese patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayo Kagami et al.
  • 学会等名: ESHG 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Kagami-Ogata 症候群: 疾患概念の確立とその病態 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鏡 雅代
  • 学会等名: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-09
  • 招待講演
• [学会発表] 当研究室で同定した132 名の片親性ダイソミーにおける両親の年齢および生殖補助医療についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鏡 雅代、松原 圭子、中村 明枝、井上 毅信、佐野 伸一朗、緒方 勤、深見 真紀
  • 学会等名: 第39回日本小児遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive clinical studies in 30 patients molecularly diagnosed with Temple syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayo Kagami, Keisuke Nagasaki, Rika Kosaki, Horikawa Reiko, Yasuhiro Naiki, Shinji Saitoh, Toshihiro Tajima, Akie Nakamura, Keiko Matsubara, Maki Fukami, Tsutomu Ogata
  • 学会等名: 第50回日本小児内分泌学会学術集会・第9回アジア太平洋小児内分泌学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-19
  • 国際学会
• [学会発表] シルバーラッセル症候群 診療ガイドライン. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第50回日本小児内分泌学会学術集会・第9回アジア太平洋小児内分泌学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胎児期発育異常を示すインプリンティング異常症 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 新生児科指導医養成事業 第5回教育セミナー
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-02
  • 招待講演
• [学会発表] Kagami-Ogata syndrome: Clinically recognizable imprinting disorder caused by upd(14)pat and related condition (2016)
  • 著者名/発表者名: Masayo Kagami
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Kagami-Ogata syndrome: Clinically recognizable imprinting disorder caused by upd(14) pat and related condition (2016)
  • 著者名/発表者名: Kagami M
  • 学会等名: 2016 ICHG (The 13th International Congress of Human Genetics)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒト 14 番染色体インプリンティング異常症患者における 14 番染色体インプリンティング領域のメチローム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、早野崇英、細道一善、深見真紀、緒方勤、井ノ上逸朗
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-15
• [学会発表] Year book 4 臨床遺伝、橋渡し研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第49回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 14番染色体インプリンティング異常症エピ変異例に対する網羅的DMRメチル化解析および臨床像についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、松原圭子、中林一彦、嘉村浩美、中村明枝、深見真紀、緒方勤
  • 学会等名: 第49回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Various imprinting disorders underlying Silver-Russell Syndrome-compatible phenotype (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Matsubara K, Sano S, Nakamura A, Mizuno S, Hamajima N, Yanagisawa A, Hashimoto M, Yukote A, Fukami M, Ogata T
  • 学会等名: 54th European for Paediatric Endocrinolgy Annual Meeting
  • 発表場所: バルセロナ
  • 年月日: 2015-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] インプリンティング異常症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第35回日本小児病理研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-08-29
  • 招待講演