上皮間葉転換(EMT)を標的とした特発性肺線維症治療薬の新規開発

• 研究課題/領域番号: 26461200
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究分担者: 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 連携研究者: 佐谷 秀行 慶応大学, 医学部, 教授 (80264282)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 特発性肺線維症 / 上皮間葉転換 / 肺胞上皮 / 肺線維症マウスモデル / ブレオマイシン

研究成果の概要

近年、特発性肺線維症（IPF）における肺線維化の機序に上皮間葉転換（EMT）の重要性が示唆されているが、いまだにEMTを標的とした有効な治療法の開発には至っていない。本研究において、我々はヒト肺胞上皮由来であるA549細胞をTGF-βで刺激してEMTを誘導し、このIn vitroでのEMTを抑制する薬剤スクリーニングの結果、強い抑制効果を有するEMT阻害剤を同定した。本薬剤はブレオマイシン経静脈的投与によるIn vivo肺線維症マウスモデルにおいても肺線維化を有意に抑制した。EMT阻害剤は肺胞上皮細胞におけるTGFβ誘導性EMTを抑制することより、IPF治療に有用である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Non-small cell lung carcinoma with diffuse co-expression of thyroid transcription factor-1 and ΔNp63/p40 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takuo、Takamochi Kazuya、Yanai Yuka、Mitani Keiko、Tomita Hisashi、Mogushi Kaoru、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Suzuki Kenji、Saito Tsuyoshi、Yao Takashi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: S0046-8177 ページ: 30037-6
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surfactant protein-D predicts prognosis of interstitial lung disease induced by anticancer agents in advanced lung cancer: a case control study (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kota、Kato Motoyasu、Shukuya Takehito、Mori Keita、Sekimoto Yasuhito、Ihara Hiroaki、Kanemaru Ryota、Ko Ryo、Shibayama Rina、Tajima Ken、Koyama Ryo、Shimada Naoko、Nagashima Osamu、Takahashi Fumiyuki、Sasaki Shinichi、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 号: 1 ページ: 302-302
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3285-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] A method of high-throughput functional evaluation of EGFR gene variants of unknown significance in cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Nagano Masaaki、Ueno Toshihide、Suehara Yoshiyuki、Hayashi Takuo、Shimada Naoko、Takahashi Kazuhisa、Suzuki Kenji、Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 9 号: 416 ページ: 6566-6566
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6566
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA mismatch repair deficiency in surgically resected lung adenocarcinoma: Microsatellite instability analysis using the Promega panel (2017)
  • 著者名/発表者名: Takamochi Kazuya、Takahashi Fumiyuki、Suehara Yoshiyuki、Sato Eiichi、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Kitano Shigehisa、Uneno Toshihide、Kojima Shinya、Takeuchi Kengo、Mano Hiroyuki、Suzuki Kenji
  • 雑誌名: Lung cancer 巻: 110 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oct4 plays a crucial role in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Nara T, Hashimoto M, Murakami A,
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press 号: 1 ページ: 125-132
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.064
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 10 号: 1 ページ: 203-203
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2233-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the folliculin gene leads to impaired functions of lung fibroblasts in patients with Birt-Hogg-Dube syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hoshika Y, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 4 ページ: 13025-13025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 14 号: 6 ページ: 1414-23
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy induced microRNA-125/HER2 pathway as a novel therapeutic target for trastuzumab-mediated cellular cytotoxicity in small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Fujita Y, Kitazono S, Nakadate Y, Sawada T, Kitamura Y, Shimoyama T, Takahashi F, Takahashi K, Tamura T, Koizumi F.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment with insulin-like growth factor 1 receptor inhibitor reverses hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Kobayashi I, Murakami A, Kato M, Minakata K, Nara T, Hashimoto M, Yagishita S, Baskoro H, Hidayat M, Shimada N, Takahashi K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 455 号: 3-4 ページ: 332-338
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab, a proposed therapy for the cachexia of interleukin 6-expressing lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Takahashi F, Kato M, Kaneko N, Doi T, Ohe Y, Koizumi F, Nishio K, Takahashi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 7 ページ: e102436-e102436
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0102436
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Takahashi F, Nurwidya F, Kobayashi I, Minakata K, Hashimoto M, Nara T, Kato M, Tajima K, Shimada N, Iwakami S, Moriyama M, Moriyama H, Koizumi F, Takahashi K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1) 号: 1 ページ: e86459-e86459
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086459
  • 査読あり
• [学会発表] The Role of LSD1/KDM1 Isoform LSD1+8a in Small Cell Lung Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara H, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • 発表場所: Washington
  • 年月日: 2017-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Dasatinib Suppresses TGFβ-induced Epithelial Mesenchymal Transition and Inhibits Pulmonary Fibrosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru R, Kato M, Takahashi F, et al.
  • 学会等名: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • 国際学会
• [学会発表] Bleomycin Induced Epithelial Mesenchymal Transition in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, et al.
  • 学会等名: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • 国際学会
• [学会発表] Knockdown of Oct4 reverses epithelial-mesenchymal transition induced by insulin-like growth factor 1 in lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K. et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bangkok
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Cerebral infarction in advanced non-small cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: Kuala Lumpur
  • 年月日: 2015-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Role of POU5F1 in gefitinib resistance in EGFR-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Takahashi K, et al.
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会（英語ポスター発表）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] Translational Evidence of Zinc finger E-box binding homeoprotein 1 Involvement in Acquired Resistance to Gefitinib in Non-small Cell Lung Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Kobayashi I, Shimada N, Murakami A, Baskoro H, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Sasaki S, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Oct4 plays a key role in the persistence of gefitinib-resistant lung cancer stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Takahashi F, Nurwidya F, Murakami A, Kato M, Shimada N, Suina K, Kanemaru R, Yagishita S, Ko R, Asao T, Ohashi R, Muraki K, Yoshioka Y, Takahashi M, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of the Asian Pacific Society of Respirology (APSR)
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-16
• [学会発表] Epithelial-mesenchymal transition-driven gefitinib resistance in non-small cell lung cancer is mediated by zinc-finger E-box protein 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Murakami A, Kobayashi I, Kato M, Minakata K, Yagishita S, Koyama R, Muraki K, Takahashi M, Shimada N, Takahashi K.
  • 学会等名: Congress of American Thoracic Society (ATS)
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2014-05-16 – 2014-05-21